FÁRMACOS OPIOIDES

RECEPTORES OPIOIDES

Las propiedades analgésicas de los opioides están mediadas sobre todo por los receptores mu que modulan las respuestas a la nocicepción térmica, mecánica y química. Los receptores κ en la asta dorsal también contribuyen a la analgesia al modular la respuesta a la nocicepción química y térmica. Las encefalinas interactúan de forma más selectiva con los receptores δ en la periferia. Los tres receptores opioides son miembros de la familia del receptor acoplado a proteína G e inhiben la adenililciclasa.

CLASIFICACIÓN DE LOS OPIOIDES 

Los opioides se pueden clasificar su origen (naturales, sintéticos, semisinteticos), su estructura química o su afinidad a ciertos tipos de receptores.

1. AGONISTAS OPIOIDES

Morfina es el agonista receptor μ fuerte prototípico. Codeína es inherentemente menos potente y el prototipo de los agonistas opioides μ débiles.

A. MORFINA

Mecanismo de acción: Ejerce sus efectos analgésicos al interactuar de forma estereoespecífica con los receptores opioides en las membranas de las células neuronales en el SNC y otras estructuras anatómicas, como el músculo liso de las vías gastrointestinales (GI) y la vejiga urinaria. 

Acciones:

o   Analgesia: alivian el dolor al aumentar el umbral de dolor a nivel de la médula espinal al alterar la percepción del dolor por el cerebro.

o   Euforia: produce un poderoso sentido de satisfacción y bienestar.

o   Depresión del reflejo de la tos: tiene propiedades antitusivas.

o   Miosis: la pupila puntiforme, resulta de la estimulación de los receptores μ.

o   Emesis: estimula directamente la zona disparadora quimiorreceptora en el área postrema que causa el vómito.

o   Vías gastrointestinales: alivia la diarrea al disminuir la motilidad y aumentar el tono del músculo liso circular intestinal, aumenta el tono del esfínter anal, producen estreñimiento, también puede aumentar la presión de las vías biliares.

o   Cardiovascular: tiene efectos mayores sobre la presión arterial o la frecuencia cardiaca a dosis menores.

o   Liberación de histamina: libera histamina de los mastocitos causando urticaria, sudoración y vasodilatación. Debido a que puede causar broncoconstricción, debe usarse con precaución en pacientes con asma.

Farmacocinética: La absorción después de su administración oral es lenta. Debido a que una parte importante del metabolismo de primer paso de morfina ocurre en el hígado, las inyecciones subcutáneas e intravenosas (IV) producen la respuesta más confiable. La duración de la acción de morfina es de 4 a 5 horas cuando se administra por vía sistémica a individuos que no se han tratado previamente con opioides.

Efectos adversos: Puede ocurrir depresión respiratoria grave y resultar en la muerte por sobredosis aguda de opioides. El estreñimiento inducido por opioides es un evento adverso frecuente. Morfina debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática y disfunción renal.

Interacciones farmacológicas: las acciones depresoras de morfina son potenciadas por su coadministración con medicamentos depresores del SNC, como fenotiacinas, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y benzodiazepinas. 

 

B. CODEÍNA

      Mecanismo de acción: se usa para el dolor leve a moderado. Las acciones analgésicas de codeína se derivan de su conversión a morfina por la enzima CYP2D6.

       Efectos adversos: se han informado depresión respiratoria que pone en riesgo la vida y muerte en niños que recibieron codeína, sobre todo después de amigdalectomía y adenoindectomía o ambas. El fármaco exhibe buena actividad antitusiva a dosis que no causan analgesia

       Interacciones farmacológicas: suele usarse en combinación con paracetamol para el manejo del dolor.

 

C. OXICODONA Y OXIMORFONA

 

      Son análogos semisintéticos con actividad oral de morfina y codeína. Oximorfona administrada por vía parenteral es aproximadamente diez veces más potente que morfina, pero cuando se administra por vía oral, la potencia cae a cerca de tres veces la de morfina.

      Oxicodona es aproximadamente dos veces más potente que morfina y está disponible en formulación de liberación inmediata, sola o en combinación con paracetamol, aspirina o ibuprofeno.

D. HIDROMORFONA E HIDROCODONA

   Son análogos semisintéticos con actividad oral de morfina y codeína. Hidromorfona oral es aproximadamente 4 a 7 veces más potente que morfina oral. La hidrocodona es el derivado metil éter de hidromorfona, pero es un analgésico más débil que hidromorfona, con una eficacia oral comparable a la de morfina. Este agente se combina con paracetamol o ibuprofeno para tratar el dolor moderado a grave. También se usa como antitusivo.  

E. FENTANILO 

      Es un opioide sintético químicamente relacionado con meperidina, tiene 100 veces la potencia analgésica de morfina y se usa para anestesia y manejo del dolor agudo.

      Tiene un inicio rápido y duración breve de acción (15 a 30 minutos). Suele administrarse por vía IV, epidural o intratecal. Fentanilo se combina con anestésicos locales para proporcionar analgesia epidural para el parto y el dolor posoperatorio. Fentanilo IV se usa en la anestesia por sus efectos analgésicos y sedantes. 

 

      Fentanilo nasal y transmucoso de acción rápida están disponibles para dolor de irrupción relacionada con cáncer en pacientes tolerantes a opioides. Está contraindicado en pacientes que no han recibido opioides previamente y no debe usarse en el manejo del dolor agudo o posoperatorio. 

 

F.   SUFENTANILO, ALFENTANILO, REMIFENTANILO Y CARFENTANILO

    Son agonistas opioides sintéticos relacionados con fentanilo. Estos agentes difieren en potencia y disposición metabólica. Sufentanilo y carfentanilo son incluso más potentes que fentanilo, en tanto que los otros dos son menos potentes y de acción más breve. Se usan sobre todo por sus propiedades sedantes y analgésicas durante procedimientos quirúrgicos que requieren anestesia. Carfentanilo es alrededor de 100 veces más potente que fentanilo. El fármaco no se usa en la práctica clínica.

 

G. METADONA

 

 

o   Es un agonista μ, un antagonista del receptor de N-metilo-D-aspartato (NMDA) y un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y serotonina.

o   Es útil en el tratamiento del dolor tanto nociceptivo como neuropático.

o   Puede usarse para el tratamiento de la abstinencia por opioides y mantenimiento en caso de prescripción de opioides y abuso de heroína.

o   Induce menos euforia y tiene una mayor duración de acción que morfina.

o   Causa estreñimiento, pero menos que morfina.

o   Puede producir dependencia física como la de morfina, pero tiene menos neurotoxicidad que morfina debido a la falta de metabolitos activos.

o   Metadona puede prolongar el intervalo QTc y causar torsades de pointes, posiblemente al interactuar con los canales de potasio cardiacos. 

H. MEPERIDINA

 

                          Es un opioide sintético de menor potencial sin relación estructural con morfina.

      Se usa para el dolor agudo y tiene efectos anticolinérgicos, lo que resulta en una mayor incidencia de delirio comparada con otros opioides. Meperidina tiene un metabolito activo (normeperidina), que es potencialmente neurotóxico.

       Debido a la duración breve de acción y al potencial para toxicidad, meperidina solo debe usarse para el manejo del dolor por periodos breves (≤ 48 horas).

       No debe usarse en personas de edad avanzada o aquellos con insuficiencia renal, insuficiencia hepática, compromiso respiratorio preexistente o administración concomitante o reciente de IMAO.

 

2.      AGONISTAS PARCIALES Y AGONISTAS - ANTAGONISTAS MIXTOS 

Los agonistas parciales se unen al receptor opioide, pero tienen menos actividad intrínseca que los agonistas completos. 

A. BUPRENORFINA 

 

     Actúa como un agonista parcial potente en el receptor μ y un antagonista en los receptores κ. Proporciona un “efecto de techo” que causa efectos menos eufóricos y un menor potencial de abuso que el de los agonistas totales. Disponible en formulaciones sublingual, transmucosa, bucal, parenteral, subdérmica y transdérmica. Está aprobado para dolor moderado a grave. Ciertas formulaciones (p. ej., sublinguales y subdérmicas) están aprobadas para su uso en tratamiento asistido con medicamentos de la adicción a opioides. Ha demostrado que tiene síntomas de abstinencia más breves y menos intensos en comparación con metadona. Los efectos adversos incluyen depresión respiratoria que no puede revertirse con facilidad con naloxona y disminución de la presión arterial, náusea y mareo. El riesgo de depresión respiratoria inducida por opioides puede ser menor cuando se compara con los agonistas totales, excepto en combinación con benzodiacepinas. Los factores de riesgos evaluar:  cardiovasculares y fármacos concurrentes que pueden prolongarse.

B. PENTAZOCINA

     Actúa como un agonista en los receptores κ y es un antagonista débil o agonista parcial de los receptores μ. Puede administrarse ya sea por vía oral o parenteral, rara vez se usa para el manejo del dolor. produce menos euforia en comparación con morfina, pero en dosis mayores, pueden ocurrir depresión respiratoria, aumento de la presión arterial, taquicardia y alucinaciones. Debe usarse con precaución en pacientes con angina o arteriopatía coronaria, debido a que puede aumentar la presión arterial.

C. NALBUFINA Y BUTORFANOL 

     Son agonistas-antagonistas opioides mixtos, desempeñan una función limitada en el tratamiento del dolor crónico.

     Butorfanol está disponible en un aerosol nasal que se ha usado para cefaleas intensas, pero se ha relacionado con abuso. Ambos productos están disponibles en una formulación inyectable.

       En contraste con pentazocina y butorfanol, nalbufina no afecta el corazón o aumenta la presión arterial. Exhiben un efecto de techo para depresión respiratoria.

 

3. OTROS ANALGÉSICOS 

A. TAPENTADOL 

       Analgésico de acción central, es un agonista en el receptor opioide μ y un inhibidor de la recaptación de norepinefrina. Se usa para manejar el dolor agudo y crónico de moderado a grave, lo que incluye dolor neuropático relacionado con neuropatía periférica diabética. Se metaboliza sobre todo a metabolitos inactivos mediante glucuronidación y no inhibe o induce el sistema de la enzima CYP450. 

B. TRAMADOL

 

      Analgésico de acción central, pasa por un metabolismo extenso mediante CYP2D6, lo que conduce a un metabolito activo. Inhibe de forma débil la recaptación de norepinefrina y serotonina. Se usa para manejar el dolor moderado a grave. Tiene menos actividad depresora respiratoria comparado con morfina. Se han informado reacciones anafilácticas. La sobredosis o las interacciones fármacologicas con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos puede conducir a toxicidad manifestada por excitación de SNC y convulsiones.

 

 

4.      ANTAGONISTAS

       Los antagonistas opioides se unen con los receptores opioides de alta afinidad, pero no logran activar la repuesta mediada por receptor. En individuos que no toman opioides la administración de antagonistas opioides no produce efectos profundos. En pacientes dependientes de opioides, los antagonistas revierten con rapidez el efecto de los agonistas, como morfina o un agonista μ total y precipita los síntomas de abstinencia a opioides.

 A. NALOXONA

    

       Es un antagonista competitivo con una afinidad 10 veces mayor para los receptores opioides. Desplaza con rapidez todas las moléculas opioides unidas al receptor y, por lo tanto, pueden revertir los efectos de la sobredosis de morfina, como depresión respiratoria y coma en un lapso de 1 a 2 minutos de la administración IV. Tiene una vida media de 30 a 81 minutos, un paciente que se ha tratado para una sobredosis y se ha recuperado, puede recaer a depresión respiratoria, dependiendo del opioide ingerido y de la forma de dosis de dicho opioide. 

B. NALTREXONA

    Tiene acciones similares a las de naloxona, pero tiene una mayor duración de acción y puede administrarse por vía oral. Naltrexona en combinación con clonidina se usa para la destoxificación rápida de opioides. Se ha informado que naltrexona causa hepatotoxicidad y se recomienda monitorizar la función hepática.